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第66届ASH年会将于12月7日在美国加利福尼亚州的圣迭戈开幕。麓鹏制药自主研发的新一代BTK抑制剂Rocbrutinib（洛布替尼），继2023 ASH年会第一次公布研究数据后，本次以壁报形式持续更新中美临床研究和非临床研究的最新数据，完整版摘要内容均已上线ASH官网。
以下是NCT04993690研究的2篇壁报信息：
【标题】Safety and Efficacy of Rocbrutinib in Patients with Relapsed/Refractory Marginal Zone Lymphoma（洛布替尼治疗复发/难治性边缘区淋巴瘤的安全性和有效性）
【编号】1635
【分会场】623. 套细胞、滤泡、巨球蛋白血症和其他惰性B细胞淋巴瘤：临床和流行病学：壁报I
【时间地点】12月7日5:30-7:30 PM，圣迭戈会议中心G-H厅
【汇报人】宋玉琴教授
【摘要简介】
本摘要更新了在正在开展中的洛布替尼治疗B细胞恶性肿瘤I期研究在复发/难治性（R/R）边缘区淋巴瘤的（MZL）的疗效和安全性结果。
2021年7月30日至2024年5月31日期间，研究招募了30例R/R MZL受试者，并分别接受每日一次100mg（n=3）、150mg（n=21）和200mg（n=6）洛布替尼治疗，直至疾病进展或不可耐受的毒性。受试者的中位年龄为65岁（范围为32至79岁）。其中22例患有淋巴结节外MZL（73.3%），5例患有淋巴结MZL（16.7%）。大多数受试者（90%）疾病处于晚期，且根据国际预后指数（IPI），46.7%的受试者患有中高风险疾病。所有30例受试者至少接受过一种基于抗CD20抗体的治疗。既往治疗的中位线为1线（范围为1-4），26.7%的受试者在入组时疾病处于难治状态。
安全性方面，治疗期出现的不良事件（TEAEs）包括血液学毒性、生化指标异常，大部分为1级。13例（43.3%）发生了≥3级TEAE。9例（30.0%）发生了严重不良事件，其中8例（26.7%）因AE导致剂量中断，1例（3.3%）因AE导致剂量减少，但没有受试者因AE导致永久停药。1例受试者出现危及生命的低血压，研究者评估与研究药物可能无关。
疗效方面，29例受试者疗效可评估，中位随访时间10.9个月（范围：2.0-32.0），21例（72.4%）获得缓解，包括3例（10.3%）完全缓解（CR）。结外型（n=21）、淋巴结型（n=5）和未知（n=3）亚型的客观缓解率（ORR）分别为76.2%、80.0%和33.3%。对于既往接受过至少2线治疗的13例受试者，ORR为53.8%，CR率为15.4%。在7例难治性受试者中，ORR为71.4%。在2例既往cBTKi治疗后进展的受试者中，1例（50.0%）经洛布替尼治疗后获得缓解。截至数据截止日，缓解持续时间（DOR）和无进展生存期（PFS）尚未达到。
综上所述，洛布替尼耐受性良好，在R/R MZL受试者中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。需要更长的随访时间来评估长期受益。
【链接】https://ash.confex.com/ash/2024/webprogram/Paper194572.html
谭芬来 博士参加会议
【标题】 Rocbrutinib, a New-Generation BTK Inhibitor, Demonstrates Safety and Efficacy in Relapsed/Refractory Non-GCB Diffuse Large B Cell Lymphoma（新一代BTK抑制剂洛布替尼在复发/难治性Non-GCB弥漫性大B细胞淋巴瘤中的安全性和有效性）
【编号】3119
【分会场】627. 侵袭性淋巴瘤：药物治疗：壁报II
【时间地点】12月8日6:00-8:00 PM，圣迭戈会议中心G-H厅
【汇报人】宋玉琴教授
【摘要简介】
本摘要从正在开展中的洛布替尼治疗B细胞恶性肿瘤I期研究中整理了R/R Non-GCB弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的安全性和有效性。
2021年7月30日至2024年5月31日期间，研究招募了33例疗效可评估的R/R Non-GCB DLBCL受试者，每天分别接受洛布替尼剂量为100mg（n=2）、150mg（n=23）、200mg（n=6）和300mg（n=2）的治疗，直至疾病进展或发生无法耐受的毒性。受试者的中位年龄为59（范围为21-73）岁，其中20人（60.6%）为男性。三分之一的受试者至少有一个直径>=5cm的病变。根据IPI，51.5%的受试者为中高危组。既往治疗中位线为2（范围为2-5）线，大多数受试者（87.9%）对既往任意一线难治。
安全性方面，治疗期出现的TEAEs包括血液学毒性、生化指标异常，大部分为1级。14例（42.4%）受试者发生了3级TEAE，2例（6.1%）受试者发生了严重的AEs（肺部感染，3级）。8例受试者（24.2%）因AEs而出现剂量中断，但没有因AE导致剂量调整或永久停药。1例受试者报告了导致死亡的AE（肺部感染，与洛布替尼无关）。
疗效方面，33例受试者疗效可评估，中位随访时间为6.7（范围：1.8-26.9）个月，有20例（60.6%）获得了缓解，包括11例（33.3%）达到CR。对于既往接受过3种以上治疗的10例受试者，ORR和CR率分别为90%和50%。值得注意的是，洛布替尼对最近一线治疗难治的受试者（n=28）的缓解率为57.1%，CR率为28.6%。截至数据截止日，缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的数据尚未成熟。
综上，洛布替尼在既往充分治疗后的R/R Non-GCB DLBCL中表现出高CR率和缓解率，且具有良好的安全性。目前，洛布替尼已于今年5月被国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）纳入突破性疗法名单，用于治疗既往接受过至少两线治疗的R/R non-GCB DLBCL。此外，洛布替尼联合R-CHOP治疗初治non-GCB DLBCL的Ib期研究也正在开展中（NCT06251180）。
【摘要链接】https://ash.confex.com/ash/2024/webprogram/Paper194561.html
以下是 NCT04775745研究的1篇壁报信息：
【标题】LP-168 (Rocbrutinib), a Novel Covalent and Non-Covalent Next-Generation Inhibitor of Bruton’s Tyrosine Kinase: Updates on the Phase 1 Trial and Initial Results of the CLL Gatekeeper Mutation Cohort（LP-168（洛布替尼），下一代新型共价和非共价BTK抑制剂在I期试验CLL门卫突变队列中初步结果的更新）
【编号】4622
【分会场】642.慢性淋巴细胞白血病：临床和流行病学：壁报III
【时间地点】12月9日6:00-8:00 PM，圣迭戈会议中心G-H厅
【汇报人】Dr. Jennifer Woyach
【摘要简介】
本摘要总结了洛布替尼治疗既往接受BTK抑制剂治疗后伴T474 门卫突变（GM）的CLL队列的安全性和疗效数据。
2021年9月16日至2024年5月15日期间，10例R/R GM CLL受试者被纳入一个单独的队列，接受150mg每日两次（n=2）或300mg每日一次（n=8）的连续给药。该队列受试者的中位年龄为62.5（范围52-75）岁，其中30%为女性。GM CLL受试者的既往治疗中位线数为2（范围2-9）线，其中全部受试者接受过共价BTK抑制剂治疗，有40%的受试者接受过非共价BTK抑制剂治疗。6例受试者携带Del（17p）和/或TP53突变，4例受试者携带Del11q突变，7例受试者携带C481S BTK 突变，1例受试者携带C481Y BTK 突变。10例受试者均携带T474 BTK GM，1例受试者还携带A428D BTK突变。无受试者携带PLCγ2相关耐药突变。
截止2024年5月15日，10例受试者中有9例疗效可评估，中位随访时间为14（范围2.6-20.1）个月，包括所有剂量在内的ORR为77.8%（7/9），均为部分缓解（PR）或伴淋巴细胞增多的部分缓解（PR-L）。在撰写本报告时，所有GM CLL受试者仍在组治疗，其中BTK A428D突变的受试者出现克隆扩增。安全性方面，所有GM CLL受试者均未发生剂量限制性毒性（DLT），大多数AEs为低等级。药代动力学方面，该GM队列的药代动力学数据与主要队列相似。
另外，本摘要还更新了目前正在开展中的NCT04775745研究（包括上述的GM队列）的数据。研究招募了50例DLT可评估受试者，其中CLL 47例且疗效可评估。CLL受试者估计的18个月PFS率为68.5%（95% CI 44.1-83.9%）。起始剂量为≥200mg的22例CLL受试者ORR为77.3%（17/22），中位随访时间为13.95（范围2.5-23.3）个月。无特殊安全事件更新。
洛布替尼有望填补CLL耐药受试者的用药需求。计划开展的临床试验将侧重于剂量优化和联合研究。
【摘要链接】https://ash.confex.com/ash/2024/webprogram/Paper205775.html
以下是Rocbrutinib非临床研究的1篇壁报信息：
【标题】Genome-Wide CRISPR/Cas9 Knockout Screen Reveals Novel LP-168 (Rocbrutinib) Combinations Targeting BCL-2 Protein Members for Chronic Lymphocytic Leukemia（全基因组CRISPR/Cas9敲除筛选揭示了LP-168（Rocbrutinib）和靶向BCL-2蛋白家族联合治疗在慢性淋巴细胞白血病的协同效应）
【编号】3587
【分会场】802.化学生物学和实验治疗学：壁报II
【时间地点】12月8日6:00 -8:00 PM，圣迭戈会议中心G-H厅
【汇报人】Dr. Britten Gordon
【摘要简介】
为了探索与洛布替尼的潜在联合策略，我们利用全基因组CRISPR/Cas9敲除筛选技术验证了靶向BCL-2蛋白家族靶点和BTK 抑制剂的协同作用。
CRISPR/Cas9筛选显示，洛布替尼治疗组与对照组相比，有1875个基因的敲除可以导致细胞的凋亡。KEGG/GO信号通路分析显示调节线粒体膜电位（p=0.00195）和活性氧通路（p=0.00195）的基因被显著富集。由于BCL-2与这两条通路相互作用，并且是和凋亡相关的关键基因之一，因此我们选择用维奈托克（BCL-2i）或LP-118靶向BCL-2 抑制剂与洛布替尼联合。LP-118是BCL-2/-xL双重抑制剂，目前正在开展治疗恶性血液肿瘤的临床研究。
本研究结果进一步显示，同时抑制BTK（洛布替尼） 和BCL-2（维奈托克或LP-118）诱导HG-3细胞增殖的协同减少，并且在生理浓度下，洛布替尼联合维奈托克或LP-118导致OSU-CLL和TMD8（WT BTK）细胞的增殖也协同减少且诱导显著的细胞毒性。机理研究显示，洛布替尼可抑制原发性CLL B细胞中的BCR和AKT/mTOR信号传导，表现为BTK、ERK、AKT和GSK3β靶点的磷酸化减少，且两种药物联合进一步诱导了这些靶点的抑制。此外，在生理浓度下，药物联合对共价（C481S）和非共价（T474I）BTKi耐药突变的抑制均保持协同效应。另外，为了确认上述药物联合在BTKi和维奈托克耐药的CLL患者中的有效性，该研究利用对BTKi和维奈托克均耐药的患者样本进一步检测了洛布替尼和维奈托克的联合效果，并发现这两种联合方案在24或48小时暴露后可导致细胞毒性效应。
以上数据显示，洛布替尼与BCL-2和BCL-xL靶向抑制剂联合在CLL细胞中显示出协同活性，包括对BTKi和BCL-2i耐药突变的细胞。这些数据与临床数据一致，即同时靶向BTK和BCL-2具有一定的临床疗效，并支持洛布替尼与BCL-2和BCL-2/-xL抑制剂的临床前和未来临床研究。
【摘要链接】https://ash.confex.com/ash/2024/webprogram/Paper203522.html