新闻中心

第65届ASH年会将于2023年12月9-12日在美国加利福尼亚州的圣迭戈举办。麓鹏制药自主研发的新一代BTK抑制剂LP-168，分别有一项临床研究和临床前研究的最新数据将以口头汇报的形式进行交流展示，完整版摘要内容均已上线ASH官网。

LP-168临床研究的摘要信息如下：

【标题】Initial Results of a Phase 1 Dose Escalation Study of LP-168, a Novel Covalent and Non-Covalent Next-Generation Inhibitor of Bruton’s Tyrosine Kinase

新一代不可逆兼可逆BTK抑制剂LP-168 I期剂量爬坡研究的初步结果

【摘要编号】328

【分会场】642. 慢性淋巴细胞白血病：临床和流行病学：治疗复发性CLL的新抑制剂和细胞疗法

【口头汇报时间及地点】12月9日周六下午4:45，圣迭戈曼彻斯特君悦酒店礼堂D

【汇报人】Dr. Jennifer Woyach

【内容简介】

这是一项LP-168单药治疗复发/难治性（R/R）B细胞恶性肿瘤患者的多中心I期研究，采用3+3的剂量爬坡设计，并在多个剂量下进行扩展研究。入组的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者必须接受过至少2线的既往治疗。

截止2023年7月10日，招募了43例DLT（剂量限制性毒性）可评估的患者，其中包括35例CLL患者，中位接受过3线治疗，其中94%接受过cBTKi（共价BTK抑制剂）治疗，11%接受了ncBTKi（非共价BTK抑制剂）治疗。所有剂量组均未观察到DLT。在11例患者中观察到严重不良事件 (SAE)，大部分的AE为1-2 级，且不良事件(AE) 发生率未随剂量的升高而增加。

疗效方面，总体缓解率（ORR）为54.5%（18/33），全部为部分缓解（PR）或淋巴细胞增多的部分缓解（PR-L）。仅评估200 mg及更高剂量组的患者，ORR为66.7%（10/15）。在仅接受过一种BTKi治疗的患者亚组中，ORR为77.8%（14/18）。在150 mg BID或300 mg QD剂量下的BTK C481和T474突变的患者亚组中，ORR为75%（3/4）。只有5例CLL患者因疾病进展退出研究。

药代动力学（PK）结果显示血浆暴露量随着剂量的增加而增加。在检测的剂量水平上，BTK占据率几乎达到100%，不同患者之间几乎没有差异。群体回顾表明，每天服用200或300 mg可达到最佳Cmax。

在这项研究中，LP-168耐受性良好，在最高剂量达到300 mg下亦未出现DLTs。疗效方面，在高危的CLL患者中也观察到初步疗效，包括接受过一种或多种BTKi治疗后的患者。参考安全性、有效性和PK/PD数据后，将在200 mg和300 mg剂量下开展扩大入组研究，以确定推荐的2期剂量（RP2D）。更多的生物标志物、安全性和疗效数据将在会议上进行详细介绍。

【摘要链接】

https://ash.confex.com/ash/2023/webprogram/Paper186432.html

LP-168临床前研究的摘要信息如下：

【标题】Targeting Covalent and Non-Covalent BTKi-Resistant CLL Using the Dual Irreversible/Reversible 4th Generation BTK Inhibitor LP-168

最新一代可逆兼不可逆BTK抑制剂LP-168，靶向治疗共价和非共价BTKi耐药CLL

【摘要编号】416

【分会场】605. 分子药理学和药物耐药性：淋巴肿瘤：淋巴白血病的靶向治疗

【口头汇报时间及地点】12月10日周日上午9:45，圣迭戈曼彻斯特君悦酒店礼堂B

【汇报人】Dr. Britten Gordon

【内容简介】

共价和非共价BTK抑制剂（BTKi）改变了慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗格局，但是大部分患者由于BTK基因突变（C481S, T474I, L528W 等）终将出现复发耐药。LP-168是最新一代超高选择性可逆兼不可逆BTK抑制剂，能够通过共价结合抑制野生型（WT）BTK和通过非共价结合抑制C481突变BTK，从而具有共价和非共价BTK 抑制剂的优越性。本临床前研究进一步证实了LP-168的作用机制以及对CLL的体内外疗效。

这项研究表明，相对于主要非特异靶点（off-target)，LP-168对BTK具有超过700倍的超高选择性。对WT BTK （IC50=0.11 nM） 和C481S 突变BTK（IC50=1.0 nM）具有纳摩尔级抑制活性，且证实LP-168 与WT BTK不可逆结合。LP-168可以抑制原代CLL细胞BTK 及下游PLCγ2磷酸化，证实LP-168可抑制B细胞受体信号通路并减少CLL细胞向CXCL12和CXCL14的迁移以及抑制原代CLL 细胞内CCL3及CCL4趋化因子的表达。 在这项研究中，LP-168对原代CLL细胞具有很强的杀伤作用，效果优于或和其它BTKi 相当；对BTK C481S和T474I突变的TMD8细胞也显示出一定的抗增殖活性，并抑制含C481S突变原代CLL细胞的BCR下游信号通路。在Eμ-TCL1和 Eµ-MTCP1 转基因小鼠模型中，与对照组或伊布替尼（50 mg/kg）比较，LP-168 （50 mg/kg）显著延长了小鼠生存时间。

总之，LP-168对原代CLL以及存在cBTKi和ncBTKi耐药突变CLL均具有抑制活性，这项结果支持进一步开展相关临床前研究和正在开展的针对CLL 和NHL临床研究 (NCT04775745， NCT04993690）。

【摘要链接】

https://ash.confex.com/ash/2023/webprogram/Paper178259.html