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第65届ASH年会于2023年12月9-12日在美国加利福尼亚州的圣迭戈举办。麓鹏制药自主研发的新一代BTK抑制剂LP-168，以及新一代BCL-2抑制剂LP-118最新数据以壁报形式进行了交流展示，研究内容涵盖套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、其它B细胞淋巴瘤等专科领域，完整版摘要内容均已上线ASH官网。
LP-168中国两项临床研究的摘要信息如下（按时间顺序排列）：
【标题】Safety and Efficacy Results from the Phase I Study of a Novel Dual Covalent and Non-Covalent Next Generation Inhibitor of Bruton’s Tyrosine Kinase LP-168 in Patients with Relapsed/Refractory Mantle Cell Lymphoma
新一代野生型BTK不可逆抑制剂兼C481耐药突变BTK可逆抑制剂LP-168治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤患者I期研究的安全性和疗效结果
【摘要编号】3033
【分会场】623. 套细胞、滤泡和其他惰性B细胞淋巴瘤：临床和流行病学：壁报II
【壁报展示时间及地点】12月10日周日下午6-8点，圣迭戈会议中心G-H厅
【汇报人】宋玉琴教授
【内容简介】
这是LP-168在中国开展的一项开放、多中心的I期临床研究，招募既往接受过1或2线治疗后疾病进展的B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者。研究分为两部分：Ia期剂量递增研究采用传统的“3+3”设计，Ib期在更多特定受试人群【例如R/R MCL（复发/难治性套细胞淋巴瘤）、R/R MZL（复发/难治性边缘区淋巴瘤）等】中开展剂量扩展研究。
截止2023年5月31日，研究共招募了33例R/R MCL患者，其中100mg剂量组8例、150mg剂量组24例和200mg剂量组1例，中位接受过2线治疗（范围：1-11），其中24.2%为前线治疗方案复发的患者。所有患者均接受过利妥昔单抗或含利妥昔单抗治疗方案的治疗。有19例（57.6%）患者至少接受过1种cBTKi或含cBTKi治疗方案。
安全性方面，常见的AE包括血液学毒性、生化指标异常，大部分为1级，仅3例患者（9.1%）出现SAE、7例患者（21.2%）出现因AE导致的剂量暂停，但没有发生AE导致剂量调整、永久停药或死亡事件。
疗效方面，在31例疗效可评估患者中，24例（77.4%）获得缓解，包括12例（38.7%）CMR（完全代谢缓解）/CR（完全缓解）。值得关注的是，在17例接受过cBTKi治疗的患者中，有12例（70.6%）获得缓解，其中6例（35.3%）达到CMR。LP-168在接受过2种以上cBTKi治疗的2例患者中也显示出疗效。
在这项研究中，新一代BTK抑制剂LP-168在R/R MCL患者中表现出高CR率和持续的疗效，且安全性良好。此外，LP-168可以有效地克服对既往cBTKi治疗的获得性耐药。基于I期临床研究的安全性、PK和初步疗效数据，已确定MCL的RP2D为150mg QD。LP-168治疗既往接受过含CD20单抗免疫化疗方案和BTK抑制剂治疗后R/R MCL的关键性注册II期临床（ROCK-1）研究已在今年9月获得国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）批准，患者招募进行中（NCT05716087）。
【摘要链接】
https://ash.confex.com/ash/2023/webprogram/Paper180694.html
【标题】A Novel Dual Covalent and Non-Covalent Next Generation Inhibitor of Bruton’s Tyrosine Kinase LP-168 in Patients with Relapsed/Refractory B Cell Non-Hodgkin Lymphoma: Safety and Efficacy Results from a Phase 1 Study
新一代野生型BTK不可逆抑制剂兼C481耐药突变BTK可逆抑制剂LP-168治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者I期研究的安全性和疗效结果
【摘要编号】4400
【分会场】 623.套细胞、滤泡和其他惰性B细胞淋巴瘤：临床和流行病学：壁报III
【壁报展示时间及地点】12月11日周一下午6-8点，圣迭戈会议中心G-H厅
【汇报人】宋玉琴教授
【内容简介】
这是一项多中心的I期临床研究，旨在评估LP-168的安全性、耐受性和PK特征，研究分为3+3剂量递增部分（Ia期）和剂量扩展部分（Ib期），复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（R/R B-NHL）患者每天一次接受LP-168治疗，直到疾病进展或发生不可耐受的毒性。
截止2023年5月31日，研究共招募了68例患者【包括33例MCL患者，14例弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者，15例MZL患者，3例CLL/SLL患者，2例滤泡性淋巴瘤（FL）患者和1例原发性纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）患者】，剂量组分为100 mg（N=13）、150 mg（N=40）和200 mg（N=15）。中位治疗线数为2（范围，1-10）线，其中25例（36.8%）患者至少接受过一种含cBTKi的治疗方案。中位随访时间为4.5（0.3-21.3）个月，46例患者仍在接受治疗。
在剂量递增过程中未观察到DLTs，也未达到最大耐受剂量（MTD）。常见的AE包括血液学毒性、生化指标异常，大部分为1级或2级。仅9例（13.2%）患者发生SAE，只有1例患者由于AE发生了剂量降低。没有发生大出血、高血压或房颤事件。没有患者因TEAE导致药物永久停药。
关于疗效，在60例疗效可评估患者中，ORR为65.0%，值得注意的是R/R MCL（N=31）的ORR为77.4%，CR率为38.7%，non-GCB DLBCL（N=10）的ORR为70.0%，CR率为40.0%，MZL（N=11）的ORR为72.7%，CR率为9.1%。
PK方面，LP-168稳态血浆暴露量随着剂量的增加而增加，在100至200mg剂量范围内没有明显的药物蓄积。血浆浓度在禁食状态下约2至3小时达到峰值，平均终末半衰期为15.1小时，支持每日一次给药。
I期研究结果表明，LP-168在100-200mg QD剂量下耐受性良好，具有良好的PK特征，并在多种B细胞恶性肿瘤（包括cBTKi治疗进展后的患者）中表现出令人鼓舞的疗效。
【摘要链接】
https://ash.confex.com/ash/2023/webprogram/Paper180485.html
LP-118临床前研究摘要信息如下：
【标题】Pre-Clinical Evaluation of a New-Generation Orally Bioavailable Dual Bcl-2/Bcl-Xl Inhibitor LP-118 in Mantle Cell Lymphoma
新一代口服Bcl-2/Bcl-xL双靶点抑制剂LP-118用于套细胞淋巴瘤（MCL）的临床前研究
【摘要编号】3640
【分会场】802.化学生物学与实验治疗学：壁报II
【壁报展示时间及地点】12月10日周日下午6-8点，圣迭戈会议中心G-H厅
【汇报人】戴冰冰 博士
【内容简介】
套细胞淋巴瘤（MCL）是一种侵袭性非霍奇金淋巴瘤，患者预后较差。目前MCL一线疗法是免疫化疗，对于复发/难治性MCL，BTK抑制剂已经成为标准疗法，然而，BTK抑制剂治疗后，大部分患者仍然会复发，因此这部分患者亟需具有不同作用机理的新疗法。LP-118是新一代Bcl-2/Bcl-xL双靶点抑制剂，对野生型和突变型Bcl-2蛋白都具有强抑制活性，同时对Bcl-xL蛋白也具有中等程度抑制活性。目前正在开展LP-118针对多种血液癌症和实体肿瘤的Ⅰ期临床试验。该研究评价了LP-118在两株MCL细胞系（REC-1和Granta519）中的临床前体内外抗肿瘤活性，同时研究了LP-118与多种化疗或靶向治疗药物的协同作用。
研究结果显示，LP-118对Granta519和REC-1细胞体外抗增殖活性IC50分别为0.6 nM和1.96 nM，比维奈托克活性高8~18倍。在REC-1细胞系中，将不同浓度LP-118与不同浓度标准治疗药物联合，结果显示LP-118与长春新碱、苯达莫司汀、阿糖胞苷、多西他赛、阿霉素、顺铂和硼替佐米均具有协同作用。此外，在Granta519小鼠异种移植模型中，LP-118和BR（苯达莫司汀和利妥昔单抗）联合诱导所有小鼠（7/7）在第45天肿瘤完全消退，但小鼠体重无明显变化，而在BR治疗组没有观察到肿瘤完全消退。另外，在REC-1小鼠异种移植模型中，LP-118和LP-168（BTK抑制剂）联合在第40天诱导100%（7/7）小鼠肿瘤完全消退，而维奈托克和伊布替尼联合没能诱导肿瘤完全消退，提示LP-118和LP-168（临床研究阶段的新一代BTK抑制剂）联合的临床疗效可能优于维奈托克与伊布替尼联合。
综上，这项研究显示，LP-118作为单药以及与标准疗法联合均显示令人鼓舞的体内外抗肿瘤效果，因此值得进一步探索上述药物组合的临床疗效。
【摘要链接】
https://ash.confex.com/ash/2023/webprogram/Paper180190.html