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2021年12月13日下午2:45（美国东部时间），广州麓鹏制药有限公司自主研发的新一代Bcl-2抑制剂LP-118的最新研究数据在第63届美国血液学会（American Society of Hematology, ASH）年会上进行口头报告。标题为“一个全新小分子Bcl-2/Bcl-xL抑制剂LP-118对Venetoclax耐药CLL的体内外药理活性及其分子机制（摘要编号：679）”。Ohio State University的Jennifer A. Woyach教授、University of Texas MD Anderson Cancer Center的Deepa Sampath教授以及University of Cincinnati的John C. Byrd教授为本次口头报告的主要研究者。ASH年会是全球血液学领域规模最大、涵盖最全面的国际学术盛会之一，汇聚该领域最新、最前沿的研发进展。
关键结果：
经对未经治疗的原代CLL细胞和对Venetoclax耐药的复发/难治（R/R）原代CLL细胞进行BH3分析，发现其中一些细胞（包括对Venetoclax耐药的R/R原代CLL细胞）通过依赖除Bcl-2以外的其它抗凋亡蛋白，如Bcl-xL来维持存活。那么，伴有优化的对Bcl-xL抑制活性的Bcl-2抑制剂LP-118是否会对Venetoclax耐药的复发/难治CLL有效呢？
体外抗细胞增殖试验显示，LP-118对未经治疗的人原代CLL细胞的抑制活性显著强于Venetoclax和Navitoclax（IC50分别为0.5nM、10nM和＞10nM）；对Venetoclax耐药的人原代CLL细胞，不同于Venetoclax或Navitoclax, LP-118同样具有强抑制活性（IC50为1nM）;更进一步机制研究发现LP-118通过释放促凋亡蛋白Bak使其转化成活性构象和释放细胞色素C来诱导细胞凋亡。
另外发现LP-118对稳定转染Bcl-2 G101V突变的RS4;11细胞具有抗增殖活性，IC50为20nM，其诱导细胞凋亡的机制研究表明LP-118比Venetoclax更快速和更早诱导突变细胞Bak转化和细胞色素C释放。最后，研究了LP-118在携带Bcl-2 G101V突变的RS4;11细胞系小鼠异种移植模型中的体内药效，发现每天口服给予一次100mg/kg LP-118，能够显著抑制肿瘤生长，提高存活率，疗效优于同等剂量的Venetoclax（p=0.0004）。
结论：
LP-118对Venetoclax耐药的CLL细胞以及Bcl-2 G101V突变细胞系具有体外抗增殖活性，体内药效也进一步证实了LP-118对耐药突变细胞的抑制活性。上述研究显示LP-118具有治疗复发/难治性血液肿瘤的潜力，一项LP-118在复发/难治血液肿瘤患者中的Ⅰ期临床研究（NCT04771572）正在进行中。
摘要链接：https://ash.confex.com/ash/2021/webprogram/Paper151852.html
关于慢性淋巴细胞白血病：
慢性淋巴细胞白血病（Chronic lymphocytic leukemia）是主要发生在中老年人群的一类具有特定免疫表现特征的成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，以淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结聚集为特征，多为外周血和骨髓异常淋巴细胞浸润的白血病样表现。CLL目前仍属于不可治愈的疾病，传统的化学免疫治疗对高龄、并发症多，存在预后不良指征（如IGHV无突变、TP53突变或缺失、del 17p等）的患者使用效果不佳，且毒副作用较大。近年来，小分子靶向新药，例如Bcl-2抑制剂、BTK抑制剂等为患者带来更多的治疗选择，然而靶向药的耐药问题也日益突出。
关于LP-118：
LP-118是目前全球领先的新一代BCL-2抑制剂，有望克服第一代BCL-2抑制剂维奈克拉(Venetoclax)的耐药，在血液肿瘤和实体瘤中具有广泛的应用潜力。LP-118临床前研究结果表明，LP-118在多种小鼠肿瘤模型中的体内药效明显优于Venetoclax，并具有良好的安全性和药代动力学特征。
LP-118已在中美同步开展I期临床研究。美国I期临床研究(NCT04771572)由University of Cincinnati的Dr. John C. Byrd牵头开展，旨在评估LP-118在复发/难治血液肿瘤患者中的安全性、人体药代动力学（PK）特征和初步疗效。中国I期临床研究(CTR20211648)由广东省人民医院吴一龙教授牵头，旨在评估LP-118对晚期恶性肿瘤患者的安全性/耐受性、探索最大耐受剂量(MTD)和剂量限制性毒性(DLTs)，人体药代动力学(PK)特征以及确定后期临床研究推荐剂量，并同时评估其初步疗效，该研究已于2021年9月14日完成首例患者给药(First-in-Human Dose)。
关于麓鹏：
广州麓鹏制药由谭芬来博士和陈怡博士于2018年6月在广州开发区创立。公司专注于设计和开发小分子抗肿瘤新药、蛋白降解药物(PROTAC)及抗体小分子偶联药物(ADC)，以开创性的药物设计和专业高效的临床开发为核心优势，在药物设计过程中始终强调新颖和创意，以达到显著亮点为目标。公司目前拥有超过10个品种的研发管线，其中核心项目LP-108、LP-118和LP-168等具有世界一流竞争力，拥有全球专利，且FTO清晰，目标定位全球市场，目前正在美国、欧洲和中国开展临床试验。公司成立以来每年均获得生物医药领域著名风投基金的投资。为了满足公司业务的快速发展，近期全面启动了位于广州大湾区中新知识城的集团总部、研发和生产基地建设，该项目占地20,000平方米，建筑面积约60,000平方米，预计2024年投入使用。